仿制药注册“门槛”提高，医药行业将大洗牌
图/CFP
仿制药
是指与商品名药在剂量、安全性和效力、质量、作用以及适应症上相同的一种仿制品(copy)。在仿制药品许可中，其生物利用度是指仿制药品经测试反应具有原研发产品的利用度的+/-20%。因此仿制药的有效性和安全性难以得到完全的保证。
很多仿制药品成分中含不同添加剂及内在成分物质，此有别于原研发药厂的药物，故认为不具有生物等效性。仿制药只是复制了原研发药的主要成分的分子结构，而原研发药中其他成分的添加与仿制药不同，由此两者有疗效差异。
原研药
原研药主要指原创性新药，经过对成千上万种化合物层层筛选和严格的临床试验才得以获准上市。需要花费15年左右的研发时间和数亿美元，目前只有大型跨国制药企业才有能力研制。
在我国，“原研药”主要是指过了专利保护期的进口药。
12月3日，国家食品和药品监督管理总局(CFDA)发布《关于62家企业撤回87个药品注册申请的公告(2015年第259号)》(以下简称“259号公告”)，继90家企业撤回164个药品注册申请后，又有62家企业撤回87个药品注册申请。短短一周时间，撤回的药品注册申请从509个品种增加到了596个，撤回率为36.74%。至此，1622个自查核查品种中已有近4成撤回或不批准，而其中绝大多数都是仿制药。
从7月22日的自查核查工作启动至今，食药总局持续发威，连续发文严查新药临床数据造假，提高仿制药门槛，力挺高质量仿制药和创新药的上市。
有业内人士指出，回顾整个过程，就像看一部连续剧，接连出台的各项举措，将触发“优胜劣汰”的市场效应，一场仿制药企业的大洗牌即将到来。这对于整个行业来说，无疑是一场“海啸”。
撤回名单涉及上市药企和临床机构
事实上，在食药总局发威前，不少企业抱着侥幸的态度在观望。
随着11月11日《关于8家企业11个药品注册申请不予批准的公告》发布，众多药企才意识到问题的严重性，陆续开始撤回注册申请。
根据咸达数据统计，按食药总局发布的多个公告中撤回的受理数排序，山东超越江苏排名第一位。公告撤回和不批准的受理号数占自查总数比例最大省份是陕西，已有57.58%受理号数已撤回或不批准；海南以45.24%排第二；河南以34.78%排第三。
而食药总局发布的注册申请撤回名单中，涉及不少上市公司。浙江华海药业股份有限公司、浙江康恩贝制药股份有限公司、山东鲁抗医药股份有限公司、广州白云山医药集团股份有限公司、华润双鹤药业股份有限公司、浙江亚太药业股份有限公司等多家上市公司已就此事发布公告。
在业内人士看来，仿制药申报牵涉制药企业、临床机构、CRO(医药研发合同外包服务机构)三方，数据造假三方都可能有责任。为此，临床试验机构也在此次整顿中遭公示“连坐”。
在259号文件中，首次公布撤回申请中数据的临床机构来源。其中，华中科技大学同济医院附属协和医院涉及的数量最多，达到了16个，并因为药物临床实验数据涉嫌弄虚造假而被湖北食药监督管理局立案调查；其次是辽宁中医药大学附属第二医院，总计有9个，同样因为涉嫌数据弄虚造假而被食药总局立案调查；中南大学湘雅三医院则以6个的数量位列第三。
CRO也不能幸免。259号公告中，提及16个合同研究机构。其中，涉及撤回数最多的是广州博济新药临床研究中心，有8个；北京乐维生物技术有限公司和安徽万邦医药科技有限公司均有6个，并列第二，其中，北京乐维此前也因卷入了临床试验数据涉嫌弄虚造假的事件而被公示。
药企损失惨重，投入或打水漂
根据多家上市公司发布的公告显示，各家药企对撤回的药品投入资金几十万元至几千万元不等。有企业表示，撤回申请后将积极开展仿制药质量和疗效一致性评价工作，加快公司质量、疗效确定并与原研产品质量、疗效一致的药品尽快在国内上市的步伐，比如华海药业。
但也有企业此前的投入可能会打水漂。有公司发布的公告称，公司将会对撤回的临床价值和市场前景做进一步评估后，确定是否继续进行深入的研究工作(比如浙江亚太药业股份有限公司)。
药明康德新药开发有限公司高级副总裁牟骅分析认为，企业撤回药品的注册申请，可能基于申报资料的形式/程序以及内容/质量两大方面的原因。如系前者，则在进行相应调整后应能符合要求，重新申报后问题不大，但需为此付出时间成本和注册成本。如系后者，则可能须进行额外的/进一步的研究，甚至重新开展研究，然后重新递交申请。如果申请人撤回申请又不再重新递交，那就意味着放弃该申报项目，相关的前期投资也就打水漂。
有业内人士指出，自查开始后，损失最为惨重的是华海药业，其撤回和不批准的受理号共有8个品种的17个注册申请撤回，另外还有两个申请因临床数据真实性存疑上了食药总局的“黑名单”，并不予批准。
记者致电浙江华海药业，但总机接线员提供的相关部门电话始终无人接听。根据华海药业近期发布的公告显示，截至目前，已在8个撤回药品上累计投入研发费用约3800万元(含部分品种的欧美注册研发费用)，本次撤回注册申请不会对公司当期经营业绩产生影响，但会因此延后相关品种的国内上市时间，短期内对公司国内市场销售产生影响。
对于撤回的原因，华海药业的公告称，是基于目前国内临床机构的现状与问题，以及临床研究机构、合同研究组织的建议，同时，结合国家药监局最新有关药品的审评审批政策而审慎作出的决定。另外，针对上“黑名单”一事，华海药业另发公告表示，正与委托机构全面了解核实并查原因，目前该事项的具体影响尚不确定。
浙江康恩贝制药股份有限公司则回应新京报记者称，撤回原因以公司发布的公告为准，此次撤回布洛芬缓释胶囊药品注册申请不会对公司当期及未来生产经营与业绩产生影响。
康恩贝制药发布的公告与华海制药发布的撤回原因基本一致，而此次撤回的布洛芬缓释胶囊项目已投入研发费用约90万元人民币。
仿制药生产过剩，成造假“重灾区”
此次撤回和不予批准的药品注册申请，绝大多数都与仿制药相关。这一次，食药总局是下定了决心要拿仿制药开刀了。
今年8月，国家食药监总局副局长吴浈在国务院新闻发布会答记者问时提到，国家药品审评中心现有21000件申请待批，其中90%是化药仿制药，化学药品里80%以上是仿制药。造成此局面的一个原因是，企业申报质量不太高，大家普遍求快，药品申报资料不完整、不规范情况比较普遍，甚至还有的资料弄虚作假。
“整个仿制药产能过剩非常严重，大量无效重复的项目在申请，以至于堵塞了审批通道。而中国的仿制药标准在以往是低于原研药的，导致仿制药的整体质量不高。”在北京鼎臣医药管理咨询中心负责人史立臣看来，此次食药总局的决心很难被动摇，企业要再想像以前一样找点关系，做些审批之外的工作就能搞定的可能性已经不大了。
“我们国家买的药品有时候还不到印度等国家同类仿制药疗效的一半。”北京中医药大学卫生法讲师邓勇指出，我国仿制药存在标准较低，疗效不确切的问题。这与我国药品研发能力弱，特别是生物制药和西药的研发能力薄弱有关。
【数据】
据公开数据显示，我国有近5000家药企，其中仿制药企业占90%以上。根据食药总局的统计数字，中国已有的药品批准文号总数高达18.9万个，95%以上为仿制药。
很多人再回过头来看食药总局近半年来的一系列动作时发现，这其实是一场食药总局谋划已久的计划，只是谁也没有想到它的决心会有如此之大。相关企业和机构以为总不会来的“狼”终于来了，而且来势汹汹。
仿制药质量和技术标准上动真格
其实，从今年食药总局另一方面的“组合拳”可以看到，它在提高药品研发质量和技术标准方面所下的决心。牟骅指出，除了在上述合规方面采取的系列措施外，食药总局还公布了一系列的仿制药质量与技术标准，打算从源头上解决问题。
10月30日，食药总局发布食药监办药化管函〔2015〕663号文，是《关于征求普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则等意见的通知》，以加快推进仿制药质量一致性评价。
11月6日，又发布了《关于征求化学仿制药生物等效性试验备案管理规定(征求意见稿)》意见的公告(2015年第221号)，就生物等效性采用备案制的征求意见。
11月18日，发布关于征求《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见(征求意见稿)》意见的公告(2015年第231号)，强调了开展仿制药质量和疗效一致性评价的必要性，对未在规定时间内完成一致性评价的药品，将面临注销药品批准文号的处罚。而对于通过一致性评价的品种也将有鼓励政策支持。
“在仿制药里面，231号文的影响会比较大，把标准提高了，就不是一次性的行为，迫使企业要对自身力量进行分析，量力而行。这最终能从源头解决问题，否则新申请还会源源不断地涌来。”牟骅认为，食药总局从源头开始标本兼治，会促使企业在质量体系方面做一个充分的改进，真正地鼓励企业认真做药。仿制药的问题解决了，资源将重新配置，以往企业都觉得仿制药好做，资源都流向了仿制药，今后应该会有更多的企业愿意将资源投入到创新药的研发中。
“我们要从仿制药大国转变为创新药强国，这个过程必须经历，而且来得越早越好。”国家行政学院副教授胡颖廉认为，提高仿制药质量水平，是优化我国医药产业结构，提升创新能力和保障药品整体安全的根本举措，其思路总体上包括优化存量和严格增量两方面。尽管短期内会给一些药企带来难度甚至“阵痛”，但从整体看利远远大于弊。
医药市场将面临洗牌
仿制药门槛的提高，势必对医药企业产生冲击，多名业内人士及专家预测，中国的医药市场将大洗牌。
“中国原有的近5000药企，有可能压缩到2000多个，强者会越强，弱者会越弱。中国药企整体研发实力将有大幅度提升。”北京鼎臣医药管理咨询中心负责人史立臣预测，中国未来三到五年，生产和研发成本、运营成本都会上升，药企的利润会持续下降，实际上中国医药行业的发展最核心的就是政策，一切变化和发展都是基于政策。所以明年药企不会太好过，一批生产能力、竞争能力弱的企业会被淘汰。中国未来三到五年的药企利润率会持续下降，生产和研发成本、运营成本都在上升。
作为国内为数不多研发创新药的企业——歌礼药业(浙江)有限公司的综合事务副总监王渐炯对政府的举措表示欢迎，同时认为，这次改革肯定会对中国做创新药物研发的企业是一个非常大的促进和帮助，也会促进现有以仿制药为主的企业在产品质量方面有非常大的提升和飞跃。对于极个别对药品质量意识不是很强的企业，他希望，能通过这样的政策，将这些“害群之马”清除出局。
未来，高质量的国产仿制药也势必会对外企在中国的市场造成冲击。药明康德新药开发有限公司的高级副总裁牟骅认为，将来，随着国产仿制药质量的提高，进口原研药和进口仿制药不会像现在这样在国内市场独霸天下。同时，还可以促进和带动中国的国产仿制药走出国门。“中国是仿制药生产和消费大国，将来有一天也会成为世界仿制药出口大国，现在仅仅是拉开了一个序幕。”
坚持高标准，仿制药也有前途
尽管中国仿制药表面上看似乎是哀鸿遍野，但在一些外企看来，中国市场很大，仍有企业认为，只要坚持高质量标准，仿制药也会有前途。11月30日，卫材株式会社就宣布，斥资5亿元收购辽宁天医生物制药股份有限公司，明确表示，在拓展新药业务的同时，也将进军中国仿制药市场。
胡颖廉为未来的中国医药市场画了一张“蓝图”：在一个理想的医药市场中，大型跨国制药巨头主要靠创新专利药参与竞争，小型企业主要依靠特色产品(如销量不大、但市场必需的孤儿药)赚钱，而更多企业在上市许可持有人制度的政策红利下会成为仿制药生产者，或是被委托生产或是自有品牌。现有多小散乱的医药产业格局将根本性转变。
